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研究揭示A族肠道病毒利用“一石二鸟”受体入侵的分子机制

2020-07-22 微生物研究所
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  小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成员是一类非囊膜单股正链RNA病毒,其中,肠道病毒属(Enterovirus)含有众多影响人类健康的病毒成员,会导致多种人类及哺乳动物疾病,如:感冒、手足口病及脊髓灰质炎病等。柯萨奇病毒A10(CV-A10)属于A族肠道病毒,作为引发手足口病的相关病原,对全球婴幼儿的健康具有严重威胁。除在患儿手、足、口处引起红色疱疹外,CV-A10的感染还可能导致发热,疱疹性咽峡炎,严重者甚至引发病毒性脑膜炎等。

  迄今为止,已发现多种重要的肠道病毒受体,按其功能可划分为两类:其一为帮助病毒吸附在细胞表面的粘附受体,部分粘附受体可以帮助病毒内吞,但不介导病毒变构及基因组释放的过程。其二为脱衣壳受体,与病毒结合后可以诱导病毒变构继而完成入侵的步骤,释放遗传物质。2019年,中国科学院微生物研究所高福团队在《细胞》杂志上发表文章,揭示了B族肠道病毒通过“双受体系统”入侵宿主细胞。最近,含有Kringle结构域跨膜蛋白1(KRM1)分子被鉴定为以CV-A10为代表的一系列A族肠道病毒入侵细胞的重要受体,但其作用机制以及病毒入侵的过程尚不明晰。

  研究人员通过生化实验发现,CV-A10的成熟病毒粒子与KRM1受体在中性(生理条件)及酸性(内吞体条件)环境下均可高效结合。随后利用冷冻电镜技术,解析了CV-A10病毒与CV-A10/KRM1复合物在中性和酸性pH条件下高分辨率电镜结构;揭示了KRM1与CV-A10病毒结合的分子模式,KRM1同时与病毒表面VP1、VP2、VP3产生相互作用,横跨由VP1蛋白形成的“峡谷”样结构部位,其中VP2的EF-loop(138-143位氨基酸)可能作为受体识别的重要靶点。通过对A族肠道病毒衣壳蛋白的序列比对,研究提示依赖KRM1作为受体的A族肠道病毒可能拥有与受体结合的通用模式。此外,系统的结构学研究显示,KRM1的结合会诱导病毒粒子发生构象变化,使得峡谷内部维持病毒粒子稳定的脂类分子(又称“口袋因子)释放,进而起始脱壳过程,并且酸性条件能显著促进这一过程。进一步通过体外实验,模拟生理环境(37℃,晚期内吞体酸性pH),证实KRM1能够在酸性条件下介导病毒完成脱衣壳。因此,KRM1在CV-A10入侵过程中发挥了“一石二鸟”的功能,同时介导病毒“粘附”及“脱衣壳”两个过程。

  该项工作系统研究了KRM1介导A族肠道病毒入侵的分子机制,丰富了对于肠道病毒感染过程的理解,也为抗病毒治疗提供了关键信息。相关成果已在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志在线发表,标题为Molecular basis of Coxsackievirus A10 entry using the two-in-one attachment and uncoating receptor KRM1。中科院微生物所博士研究生崔樱子为论文第一作者。

  本研究得到了国家科技重大专项等的支持。

CV-A10病毒与受体KRM1在中性及酸性条件下的复合物结构

依赖KRM1为受体的A族肠道病毒入侵机制

打印 责任编辑:任霄鹏

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